Ponente
Descripción
La actual pandemia causada por SARS-CoV-2 puso en evidencia la necesidad imperiosa de contar con fármacos antivirales que contribuyan a mitigar las consecuencias fatales de las infecciones respiratorias agudas. El genoma de SARS-CoV-2 codifica para dos proteasas de cisteína (MPro: endopeptidasa con plegamiento tipo quimotripsina, y PLPro: proteasa tipo papaína) que son indispensables para la replicación del virus y/o subvertir la respuesta inmune del huésped.
Este proyecto multi-institucional y -disciplinario tuvo por objetivo la identificación de compuestos con actividad inhibitoria contra MPro y SARS-CoV2 a partir de una quimioteca generada por contribuciones de las instituciones participantes. Se aplicaron las siguientes estrategias de cribado: i) in silico (extendidas a quimiotecas de fármacos) complementada con la validación experimental de los hits y ii) dirigido a inhibidores mecanísticos. Se identificaron 122 hits de MPro (IC50 MPro ≤25 μM) de un total de 457 moléculas analizadas (tasa de positividad del 29%), los cuales incluyen compuestos pertenecientes a 8 familias diferentes y varios singletons (incluyendo fármacos de reposicionamiento). Los análisis de relación estructura-actividad permitieron identificar los determinantes moleculares responsables de la inhibición enzimática. Ciertos inhibidores mecanísticos de la MPro inhibieron también a la PLPro. La mayoría de los compuestos (77%) presentaron baja citotoxicidad contra células de epitelio pulmonar o intestinal humano (CC50 >100-200 μM).
A la fecha se estudió la actividad anti-viral de 96 de los 122 hits de MPro. De 37 moléculas que afectaron la replicación de SARS-CoV2 (cepa Wuhan) en células de mamífero, 24 de ellas lo lograron a concentraciones comparables o inferiores a las de los fármacos control: Lopinavir, Remdesivir y Cloroquina (IC50 = 10-14 μM). Para gran parte de los inhibidores mecanísticos se observó una buena correlación entre inhibición del blanco molecular y actividad anti-viral.
Estos resultados sientan las bases para la optimización bio-guiada de inhibidores de las proteasas de SARS-CoV2.
| Palabras clave | inhibidores, actividad antiviral, proteasas |
|---|---|
| Características de la colaboración | Este trabajo se generó a partir de autores y coautores que ya colaboraban antes de la pandemia |
| Interdisciplina | Si |
| Interinstitucionalidad | Si |
