Ponente
Descripción
Ante la pandemia causada por SARS-CoV-2 nuestro grupo de investigación planteó el cribado fenotípico de compuesto de la Quimioteca del Grupo de Química Orgánica Medicinal y del Área de Radiofarmacia (QGQOMAR) de la Facultad de Ciencias-UdelaR en la búsqueda de nuevos farmacóforos anti-SARS-CoV2. Así, siguiendo criterios químico-médico (máxima inclusión de quimiodiversidad basada en: 1) farmacóforos; 2) grupos funcionales; y 3) potenciales mecanismos de acción), se seleccionó un porcentaje representativo de compuestos de la QGQOMAR y se los evaluó: 1) frente a diferentes biosistemas aislados u organismos enteros relacionados con la patología; 2) por su citotoxicidad frente a células mamíferas HRT-18 (adenocarcinoma colo-rectal, Homo sapiens); 3) en su estabilidad química y biológica.
Los quimiotipos fueron seleccionados por su similitud estructural: con los agentes anti-SARS-CoV-2 cloroquina (i), nitazoxanida (ii); con los inhibidores covalentes de Mpro ebselen (iii), cinanserina (iv); con el inhibidor de CXCR4 (interacción mamífero-virus) AMD3451 (v); con el agente antiviral adamantilamina (vi). También se seleccionaron por mecanismos de acción: liberadores de NO (vii); liberadores de H2S (viii); inhibidores de proteasas (ix).
De los ensayos biológicos de actividad anti-SARS-CoV-2 surgieron prometedores prototipos (tasa de resultados positivos: 15%, quimiotipos (i) y (vi)). A estos compuestos se los desafió frente a células HRT-18. Esta línea, presenta propiedades de la célula diferenciada del borde en cepillo de las vellosidades intestinales y en las mismas se replican espontáneamente y con alta eficiencia ciertos tipos de coronavirus (coronavirus entérico bovino). Los datos de selectividad muestran que el 80% de los prototipos no posee citotoxicidad inespecífica.
Los resultados de estabilidad química (disoluciones acuosas a diferentes pHs) muestran una alta estabilidad de los prototipos. La estabilidad metabólica, estudiada sobre fracciones citosólicas y microsomales de hepatocitos de rata, evidenció que ciertos prototipos muestran inestabilidad. Actualmente, se realizan estudios de HPLC/MS para caracterizar estructuralmente los principales metabolitos in vitro.
| Palabras clave | cribado fenotípico, citotoxicidad, estabilidad metabólica |
|---|---|
| Características de la colaboración | Este trabajo se generó a partir de autores y coautores que ya colaboraban antes de la pandemia |
| Interdisciplina | Si |
| Interinstitucionalidad | Si |
